Применение комбинации Ритмокора и амиодарона для восстановления синусного ритма при пароксизме фибрилляции предсердий
Г. В. Дзяк, А. А. Ханюков
АННОТАЦИЯ.
Фибрилляция предсердий (ФП) – распространенное нарушение ритма сердца. В клинической практике для восстановления синусового ритма при пароксизме ФП широко используется амиодарон, проаритмогенные эффекты которого связаны с удлинением интервала QTc. Одной из причин этого осложнения может быть предшествующие его введению нарушения электролитного баланса. Поэтому интересным представляется исследование эффективности медикаментозной кардиоверсии амиодароном на фоне приема препаратов калия и магния. Нами проведено исследование по восстановлению ритма сердца у больных с пароксизмальной ФП путем комбинированного перорального приема амиодарона и Ритмокора, в состав которого входит пентаоксикапроновая (глюконовая) кислота в виде магниевой и калиевой солей. Результаты исследования показали, что эффективность восстановления ритма в течение 48 часов комбинированным приемом амиодарона и Ритмокора сопоставимо с эффективностью референтного амиодарона (68,0% и 64,4% соответственно). Сочетание амиодарона с Ритмокором позволяет более эффективно снижать ЧСС и обладает дополнительным антигипертензивным эффектом нежели монотерапия амиодароном. Прием амиодарона и в комбинации с Ритмокором не вызывает клинически значимого удлинения интервала QТ, чем повышает профиль безопасности приема амиодарона.
Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее частых нарушений ритма сердца. По текущим оценкам ее распространенность в развитых странах мира составляет примерно 1,5 — 2% от общей численности населения [8]. Повышенный интерес к необходимости лечения ФП обусловлен тем, что она увеличивает риск инсульта в 5 раз и в 3 раза – частоту застойной сердечной недостаточности, в 2 раза увеличивает риск смерти от всех причин и в 2,4 раза риск смерти от сердечных причин [1]. Пациенты с ФП часто госпитализируются в связи с ухудшением течения заболевания и развитием осложнений. Таким образом, ФП и ее осложнения являются не только медицинской, но и социально-экономической проблемой современного общества.
Лечение пациентов с пароксизмальной и персистирующей формой фибрилляции предсердий является ключевой проблемой современной аритмологии. Выбор терапевтической стратегии контроля ритма сердца или частоты сердечных сокращений (ЧСС), принятие решения о проведении медикаментозной или электрической кардиоверсии, тактика ведения пациентов с повторными пароксизмами после успешного восстановления ритма, отбор пациентов для инвазивных вмешательств — один из самых сложных и спорных вопросов кардиологии настоящего. Ежегодный рост госпитализаций для проведения кардиоверсии у пациентов с пароксизмальной формой ФП, неадекватный контроль ритма сердца, рост распространенности бессимптомной ФП, недостаточная эффективность доступных на отечественном рынке антиаритмических средств требует поиска новых и совершенствования существующих подходов к лечению пациентов с этой патологией.
Для лечения пароксизмальной и персистирующей ФП применяют антиаритмическую лекарственную терапию. Согласно последним рекомендациям ESC для этой цели используют несколько препаратов: амиодарон, флекаинид, ибутилид (в Украине не зарегистрирован), пропафенон и вернакалант (в Украине не зарегистрирован) [5]. Наиболее применяемым препаратом для восстановления ритма сердца является амиодарон [7]. Это связано с тем, что амиодарон является антиаритмическим препаратом (ААП), рекомендуемым для восстановления синусного ритма у больных с ФП и структурными изменениями миокарда.
По основным электрофизиологическим свойствам амиодарон относится к III классу ААП, общим свойством которых является способность инактивировать калиевые каналы в мембране кардиомиоцитов и таким образом удлинять трансмембранный потенциал действия. В результате удлинения потенциала действия увеличивается эффективный рефрактерный период желудочков, предсердий, атриовентрикулярного узла, а также дополнительных (аномальных) путей проведения. Это достигается за счет увеличения продолжительности фаз 2 и 3 трансмембранного потенциала действия, что обусловлено блокадой выхода ионов калия во время фаз реполяризации. Амиодарон угнетает 4-ю фазу трансмембранного потенциала (фазу спонтанной диастолической деполяризации), в пейсмейкерных клетках синоатриального узла, вызывая тем самым снижение частоты синусного ритма. На ЭКГ электрофизиологические эффекты препарата проявляются удлинением интервала PQ, при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS, и, что самое главное, существенным удлинением интервала QT.
Для купирования пароксизма ФП рекомендовано внутривенное введение амиодарона в дозе 5 мг/кг в течение первого часа и далее – 50 мг в час. Эффективность восстановления синусного ритма при применении амиодарона в течении 24 часов составляет 35-90% [8]. ФП нередко требует экстренных действий, и в таких случаях как нестабильная гемодинамика, ангинозный приступ прибегают к электрической кардиоверсии.
В случае ограничения возможности внутривенного введения ААП возможно использовать подход «таблетка в кармане», при котором допускается прием препаратов per os. Препаратами выбора в этом случае являются пропафенон и флекаинид [8]. Также возможно применение таблетированной формы амиодарона в дозе 30 мг/кг [6].
Амиодарон при использовании его для купирования пароксизма ФП обладает достаточно хорошей переносимостью. Тяжелые проаритмические эффекты (устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) на фоне его применения возникают редко. Особуюю опасность представляет собой возможность развития злокачественной тахикардии типа «пируэт», которая встречается в 2-5% случаев лечения амиодароном и связана с блокадой калиевого тока, что способствует развитию триггерного механизма. Предиктором развития «пируэт»- тахикардии, является удлинение интервала QTс более 440 мс. Поэтому из-за развития выраженного удлинение интервала QTс его применение может быть ограничено.
Одной из причин удлинения интервала QTс при приеме амиодарона может быть предшествующие его введению нарушения электролитного баланса (гипокалий- и гипомагнийемия). Поэтому перспективным является исследование эффективности медикаментозной кардиоверсии амиодароном на фоне приема препаратов калия и магния.
К комбинированным препаратам калия и магния относится «Ритмокор» (фармацевтическая фирма «ФарКоС»). Действующим веществом Ритмокора является пентаоксикапроновая (глюконовая) кислота в виде магниевой и калиевой солей. Метаболическая активность препарата обусловлена активацией пентозного шунта окисления глюкозы, который является поставщиком энергетических эквивалентов как для гликолиза, так и для аэробного окисления.
Глюконовая кислота и ее соли обладают свойством нормализовать нарушенный баланс калия и натрия в миокарде при коронарной недостаточности (повышается содержание калия и снижается содержание натрия), что обусловливает антиаритмическое действие в условиях экспериментального моделирования ишемии сердца. Ионы магния, являясь естественными антагонистами ионов кальция, предупреждают избыточное поступление кальция в миокардиоциты. Кроме того, ионы магния имеют значение для нормального генерирования и проведения электрических импульсов, в качестве ко-фактора они принимают участие в многочисленных биохимических реакциях, стимулируют функционирование натрий-калиевого насоса. Ионы калия подавляют эктопический автоматизм, регулируют функционирование натрий-калиевого насоса клеточных мембран.
В ходе экспериментальных исследований установлено, что препарат в условиях ишемии проявляет выраженное антиоксидантное действие, нормализует активность основных ферментов метаболизма миокарда – лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, сукцинатдегидрогеназы, при этом наблюдается повышение количества АТФ и креатинфосфата. Благоприятное влияние на метаболизм обусловлено повышением активности окислительно-восстановительных ферментов, в частности Na+/K+-АТФ-азы, что, в свою очередь, способствует повышению стабильности электрофизиологических свойств кардиомиоцитов. В условиях ишемии и гипоксии Ритмокор угнетает интенсивность реакций свободнорадикального окисления липидов и белков, ограничивает снижение активности супероксиддисмутазы, уменьшает содержание молочной кислоты в кардиомиоцитах [2].
Таким образом, Ритмокор может выступать в роли своеобразного метаболического регулятора биохимических процессов в миокарде, что оказывает мембраностабилизирующее и антиаритмическое действие [3, 4].
Поэтому перспективным является изучение эффективности восстановления синусного ритма у больных с пароксизмальной формой ФП путем комбинированного приема амиодарона с солями глюконовой кислоты калия и магния (препарат Ритмокор производства АОЗТ «Фармацевтическая фирма «ФарКоС», Украина), что и явилось целью нашего исследования.
Материалы и методы исследования
В исследовании принимали участие 120 больных (мужчины и женщины в возрасте 40-65 лет) с пароксизмальной формой ФП, находящихся на лечении в Областном диагностическом центре г.Днепропетровска.
В исследование не включали пациентов в случае: длительности пароксизма ФП более12 часов;повышенной чувствительности или непереносимости любого из компонентов препарата; необходимости сопутствующего назначения антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов, других препаратов калия и магния; атрио-вентрикулярной блокады 2-3-й степени; систолическом АД выше170 ммрт. ст., диастолическом АД выше100 ммрт. ст. (в состоянии покоя); застойной сердечной недостаточности; острой или хронической почечной недостаточности; других сопутствующих декомпенсированных заболеваний или острых состояний, наличие которых способно существенно повлиять на результаты исследования; приема нерекомендуемых лекарственных средств; участия в любом другом клиническом испытании.
Включение пациентов в исследование проводилось после подписания письменное согласие на участие.
Все пациенты случайным образом были распределены в две группы:
— первая группа (n=75) – пациенты, получающие сочетание 2 табл. амиодарона по 200 мг и 6 капсул Ритмокора сразу на момент госпитализации, а далее – через каждые2 часа1 табл. амиодарона по 200 мг и 3 капс. Ритмокора до суммарной дозы амиодарона1,4 г;
— вторая группа (n=45) — пациенты, получающие 2 табл. амиодарона по 200 мг сразу на момент госпитализации, а далее – через каждые 2 часа 1 табл. амиодарона до его суммарной дозы1,4 г.
Длительность наблюдения за пациентами обеих группах составил 48 часов. Выбор данного временного интервала связан с тем, что этого период еще не требует назначения антикоагулянтов и пациенты могут наблюдаться амбулаторно.
Больные могли получать сублигвально нитроглицерин. Пациенты также могли принимать препараты, которые постоянно используются ими для лечения сопутствующих заболеваний в установленной дозе. При проведении исследования не допускалось назначение следующих групп лекарственных средств:других препаратов калия и магния; сердечных гликозидов; любых антиаритмических препаратов (бета-адреноблокаторов, верапамила, и др.), за исключением случаев купирования острых нарушений сердечного ритма.
Данные представленны как M±m. Для оценки отличий полученных результатов использовали коэффициент t Стьюдента. Отличия считали значимыми при р<0,05.
Результаты исследования
По возрасту, полу и встречаемости сопутствующей гипертонической болезни группы существенно не отличались (табл. 1). В ходе лечения при применении амиодарона в комбинации с Ритмокором изменений в общем анализе крови, общем анализе мочи, уровней общего билирубина, АлАТ, АсАТ, креатинина и глюкозы крови, уровней общего холестерина, сывороточного натрия и калия не отмечено, что свидетельствует о безопасности данной терапии.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых больных
| Показатели | Группа 1 (n=75) | Группа 2 (n=45) |
| Возраст, годы | 56,1 + 7,5 | 54,8 + 6,2 |
| Мужчины, % | 78,67 | 75,55 |
| Гипертоническая болезнь, % | 69,33 | 64,44 |
В обеих группах пациенты под влиянием терапии пациенты отмечали улучшение общего состояния, в первую очередь, за счет снижения ощущения сердцебиения. Так, в 1-й группе средний бал субъективной оценки серцебиения до лечения амиодарона в сочетании с Ритмокором составил 4±1, после 1,4±0,8 (p<0,05), а во 2-й группе – 3,8±1,2 до и 1,6±0,6 после лечения (p<0,05).
При объективном контроле показателей гемодинамики установлено, что в группе лечения монотерапией амиодароном сущесвенно не изменились показатели АД. А при комбинированном лечении отмечено дополнительное снижение систолического АД после 10 ч наблюдения, что связано с дополнительным антигипертензивным действием магния, входящим в состав Ритмокора (табл. 2).
Как в 1-й, так и во 2-й группах отмечено снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) уже с5 часатерапии, что является характерным эффектом при приеме амиодарона. Однако в 1-й группе через 48 часов после начала лечения отмечено сохранение более выраженного урежения ЧСС. По всей видимости, этот эффект связан с присутствующим в Ритмокоре калием, прием которого сопровождается снижением порога возбудимости кардиомиоцитов, что способствует снижению ЧСС (табл. 2).
Таблица 2. Показатели гемодинамики в течение лечения исследуемых групп
| 1-я группа (Ритмокор + амиодарон) | ||||||||
| До лечения | 5-и час лечения | 10-й час лечения | 24-е час лечения | 36-й час лечения | 48-час лечения | |||
| АД, мм рт. ст. систолическое диастолическое |
142±6 82±4 |
136±4 80±4 |
124±4* 72±4 |
128±5 70±5 |
122±6* 74±6 |
116±8* 80±4 | ||
| ЧСС, уд/мин | 112±12 | 80±10* | 68±12* | 78±12* | 72±14* | 76±8* | ||
| 2-я группа (амиодарон) | ||||||||
| АД, мм рт. ст. систолическое диастолическое |
134±8 74±4 |
136±6 70±4 |
126±4 72±6 |
120±5 68±7 |
123±4 70±4 |
126±5 77±6 | ||
| ЧСС, уд/мин | 112±12 | 84±13 | 74±10* | 76±12* | 72±10* | 84±8 | ||
Примечание: *– p<0,05, достоверность отличий от показателя до лечения в соответствующей группе.
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что применение препаратов амиодарона оказалось достаточно эффективным для восстановления синусного ритма при пароксизме ФП с нормо-тахисистолией желудочков и составило около 2/3 пациентов, принявших участие в исследовании, что сопоставимо с данными литературы. Так, в группе монотерапии амиодароном восстановление синусного ритма произошло у 29 из 45 пациентов (64,4%), а в группе комбинированной терапии амиодарона с Ритмокором – у 51 из 75 пациентов (68,0%).
Еще у 16 (21,3%) пациентов 1-й группы и 11 (24,4%) пациентов 2-й группы восстановление синусного ритма произошло более чем через 48 часов. Не удалось восстановить синусный ритм медикаментозно у 8 (10,7%) больных 1-й группы и у 5 (11,1%) больных 2-й группы. Этим пациентам была проведена ЧПЭКС с восстановлением синусного ритма.
После восстановления синусного ритма у пациентов зарегистрированы характерные показатели ЭКГ (табл. 3).
Таблица 3. Длительность интервалов PQ, QTc и RR до и после лечения в исследуемых группах
| Интервалы ЭКГ | 1 группа | 2 група | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| РQ, с | — | 0,184±0,02 | — | 0,173±0,02 |
| QТс, с | 0,395±0,03 | 0,404±0,04 | 0,402±0,04 | 0,439±0,02* |
| RR, с | 0,532±0,018 | 0,813±0,022 | 0,537±0,017 | 0,772±0,024 |
Примечание: * – p<0,05, достоверность отличий под влиянием лечения.
Представляет собой и большой клинический интерес различия во влиянии на длительность интервала QТ сочетанного применения амиодарона с Ритмокором и монотерапии амиодароном. Так, комбинированная терапия с Ритмокором, не привела к удлинению интервала QТ (0,404±0,04 мс), что достоверно отличается от терапии только амиодароном (0,439±0,02 мс). Это свойство может иметь значимый клинический интерес ввиду того, что снижается риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому полученные данные свидетельствуют в пользу повышения безопасности восстановления ритма при сочетании приема амиодарона с препаратом глюконовой соли магния и калия – Ритмокором.
Выводы
- Комбинированный прием амиодарона и Ритмокора у больных с пароксизмальной формой фибрилляцией предсердий способен восстанавливать синусный ритм в 68,0% случаев в течение 48 часов, что сопоставимо с эффективностью референтного амиодарона (64,4%).
- Добавление к терапии медикаментозной кардиоверсии амиодароном препарата Ритмокор позволяет более эффективно снижать ЧСС и обладает дополнительным антигипертензивным эффектом нежели монотерапия амиодароном.
- Прием амиодарона и в комбинации с Ритмокором не вызывает клинически значимого удлинения интервала QТ, чем повышает профиль безопасности приема амиодарона за счет снижения риска появления его проаритмогенных эффектов.
Список литературы
1. Дзяк Г. В. Фібриляція передсердь: [монографія] / Г. В. Дзяк, Жарінов О. Й. — К. : Четверта хвиля, 2011. — 190 с.
2. Липницький Т. М. Вивчення антиартмічної ефективності лікарських засобів при аритміях серця, спричинених активацією процесів перекисного окислення ліпідів / Т. М. Липницький, В. О. Денисюк, В. О. Козловський // Буковинський медичний вісник.- 2003.- Т.7, N 2.- C.131-133.
3. Козловський В.О. Про взаємовідношення антиаритмічної, антигіпоксичної та мембранопротекторною активності лікарських засобів / В.О. Козловський // Вісник ВДМУ. – №1.1. — 2003. –С. 18-20.
4. Романова Е. Н. Использование метаболической терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца и аритмиями / Е. Н. Романова, В. А. Ищук, О. С. Сычев // Аритмологія. – 2012. – № 3. – С. 24-32.
5. Серцево-судинні захворювання. Рекомендації з діагностики, профілактики та лікування / За ред. В. М. Коваленко, М. І. Лутая. – К.: МОРІОН, 2011. – 408 с.
6. Nadarasa K. Single high oral dose amiodarone for cardioversion of recent onset atrial fibrillation / K. Nadarasa, M. J. Williams // Heart Lung Circ. – 2012. — Vol. 21(8). – P. 444-448.
7. Physician stated atrial fibrillation management in light of treatment guidelines: data from an international, observational prospective survey / P. Kowey, G. Breithardt, J. Camm et al. // Clin. Cardiol. – 2010. – Vol. 33 (3). – P. 172-178.
8. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association / Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R. et al. // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33(21). – P. 2719-2747.
