Влияние Адвокарда на вариабельность сердечного ритма у больных стенокардией напряжения

Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С.

Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, г. Донецк, Украина

ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К.Гусака НАМН Украины»

Известно, что в прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) и развитии её осложнений, наряду с поражением коронарного русла определённую роль играет и дисфункция нейрорегуляторной системы [1, 2]. Изменения последней могут быть обусловлены с одной стороны гипоперфузией водителей ритма, регулирующих частотные и временные характеристики работы сердца, с другой – изменениями в структуре мембран кардиомиоцитов и их электролитном балансе, что может сказываться на электромеханических свойствах миокарда. Особого внимания заслуживает дисфункция вегетативной нервной системы — активация симпатического и депрессия парасимпатического её отделов, что обуславливает увеличение электрической нестабильности миокарда и способствует возникновению фатальных нарушений сердечного ритма. Наблюдение вариабельности сердечного ритма (ВСР) у здоровых лиц и больных ИБС показало [3], что парасимпатическая часть вегетативного тонуса нервной системы организма находит свое отражение в показателях высокочастотной периодики сердечного ритма, а низкочастотные колебания в большей степени характеризуют симпатический тонус. Доминирование низкочастотных характеристик и является ведущим предиктором развития таких жизнеугрожающих аритмий, как желудочковая тахикардия и фибрилляция. В то же время, прогностически значимым является общее снижение ВСР, отражающее срыв адаптационных механизмов миокарда, направленных на оптимизацию сердечной деятельности при воздействии внешних и внутренних факторов (физическая нагрузка, изменение температуры среды, ишемия и т.д.).

Смещение баланса в сторону высокочастотных осцилляций наряду с нормализацией отношения низко-/высокочастотных колебаний и повышением общей ВСР могло бы служить благоприятным признаком формирования устойчивости сердечной мышцы к ишемическому воздействию. Не исключено, что одним из перспективных направлений в лечении ИБС может стать эндогенная кардиопротекция и, в частности, ишемическое прекондиционирование, определяемое как адаптация миокарда к ишемии под влиянием искусственно индуцируемых кратковременных эпизодов гипоксии, приводящих к формированию резистентности к последующему ишемическому повреждению. Результаты исследований [4, 5, 6] показали, что существует ряд фармакологических средств, способных как инициироваить, так и пролонгировать эффект ишемического прекондиционирования. Одним из таких препаратов может стать Адвокард®, в состав которого входит аденозин, являющийся одним из физиологических триггеров процесса прекондионирования.

Целью нашего исследования явилась оценка влияния Адвокарда® на ВСР у больных стенокардией напряжения.

Материал и методы.

Под наблюдением находились 18 больных (11 мужчин и 7 женщин, средний возраст 56±3 года) со стенокардией напряжения II-III функционального класса, прогрессирующей на момент включения в исследование. Критериями исключения явились резистентная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК) по NYHA, постоянная форма фибрилляции предсердий, тяжёлая сопутствующая патология в стадии декомпенсации и прием аденозинсодержащих препаратов на протяжении последних 30 дней.

Пациенты были разделены на 2 сравнимые между собой группы: в 1-й назначалась стандартная терапия прогрессирующей стенокардии, во 2-й (n=9) — в дополнение к ней — Адвокард® (фирма «ФарКоС», Украина) в дозе 3 таб/сут на протяжении 1 месяца. Контрольную группу составили практически здоровые лица (n=10). В дальнейшем все больные амбулаторно продолжили стандартное лечение стенокардии напряжения. Всем пациентам исходно (в день госпитализации), в течение 1-й недели после стабилизации стенокардии и спустя 3 месяца проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) аппаратом «Кардиотехника 4000» (ИНКАРТ, Россия) с оценкой следующих временных и спектральных показателей ВСР: стандартное отклонение NN-интервалов (SDNN), стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи (SDANN), величина квадратного корня из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами (RMSSD), число последовательных пар интервалов, различающихся более чем на 50 мс (NN50), триангулярный индекс, общая мощность спектра (TP), низкочастотный спектральный компонент (LF), высокочастотный спектральный компонент (HF) и LF/HF.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA, версия 4.3. Показатели представлены в виде М±σ (среднее ± стандартное отклонение). Для сравнения средних величин с нормальным распределением использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости p принимался равным 0,05.

 

 

Результаты исследования.

Исходно SDNN, RMSSD, NN50, триангулярный индекс, TP и HF существенно не различались между 1-й и 2-й группами, однако были достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной (Табл.). SDANN, LF и LF/HF в обеих группах были достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной. Во время второго обследования после стабилизации стенокардии во 2-й группе была отмечена тенденция к повышению SDNN, RMSSD и ТР и снижению SDANN (р<0,1), но при этом значения, сопоставимые с группой контроля, не были достигнуты. В 1-й группе данной тенденции не отмечалось. Через 3 месяца в обеих клинических группах отмечалось достоверное уменьшение SDANN и снижение LF и LF/HF до значений, сравнимых с контролем, при этом достоверных различий между группами не отмечалось (p>0,05). NN50 и триангулярный индекс в 1-й и 2-й группах достоверно не изменились. Во 2-й группе было отмечено достоверное повышение SDNN, RMSSD, HF и ТР, в то время, как в 1-й эти показатели не изменились.

Таблица 1. Показатели ВСР по данным суточного мониторирования ЭКГ

Параметры Группа контроля (n=10) 1-я группа

(n=9)

 2-я группа

(n=9)
Исходно 1-я неделя Через 3 мес Исходно 1-я неделя Через 3 мес
SDNN, мс 140+36 105±22^ 110± 24 112±19 109 ± 15^ 115 ± 12† 132 ± 30*
SDANN, мс 127+35 168 ± 27^ 156 ± 18 86 ± 16* 158 ± 14^ 146 ± 17† 93 ± 18*
RMSSD, мс 27+12 17 ± 8^ 15 ± 6 20 ± 13 18 ± 12^ 21 ± 7† 25 ± 8*
NN50 37±2,9 25 ± 2^ 24 ± 3,2 26 ± 3 29 ± 2^ 33 ± 3,1 32 ± 2
Триангулярный индекс, мс 47+11 36 ± 10^ 35 ± 8 37 ± 12 40 ± 15^ 42 ± 14 42 ± 13
TP, мс2 3466+330 2170+212^ 2144+198 2138+344 2720+424^ 3124+236† 3833+278*
HF, мс2 975+250 692+186^ 712+165 706+209 730+133^ 784+82 920+96*
LF, мс2 1273+585 1475+380^ 1336+320 1154+212* 1535+235^ 1492+176 1076+516*
LF/HF 1,3+0,25 2,1+0,18^ 1,8+0,15 1,6+0,42* 2,1+0,23^ 1,9+0,14 1,2+0,39*

Примечание: Различия достоверны по сравнению ^ — с группой контроля, *- с исходными данными (р<0,05); † — различия по сравнению с исходными данными на уровне р<0,1

 

 

Обсуждение.

Результаты нашего исследования показали, что у больных стенокардией напряжения отмечается общее снижение ВСР — уменьшения SDNN, спектральных характеристик (снижение общей спектральной мощности (TP), уменьшение высокочастотной (HF) и увеличение низкочастотной (LF) составляющих спектра с соответствующим изменением их соотношения).

Как было уже сказано [1,2], эти изменения могут быть обусловлены с одной стороны гипоперфузией водителей ритма, регулирующих частотные и временные характеристики работы сердца, с другой – изменениями в структуре мембран кардиомиоцитов и их электролитном балансе, обусловленных коронарной недостаточностью — одной из ведущих причин формирования нарушений ритма и проводимости при ИБС [7].

Так, в ходе одного исследования [8], было установлено, что при стенокардии эпизоды ишемии ассоциировались на ритмокардиограмме с участками выраженной стабилизации ВСР. Отсутствие волн ВСР во время приступа ишемии, по мнению исследователей, патофизиологически было связано со снижением кровоснабжения синусового узла. Вследствие этого пейсмекерные клетки, как и кардиомиоциты, переходили в состояние оглушённости и невозбудимости в период такой ишемии. Этот ритмокардиографический симптом прямо коррелировал с депрессией сегмента ST на ЭКГ и клиническими проявлениями стенокардии.

В другом исследовании [9] было показано, что выраженность вегетативной дисфункции у больных ИБС, проявляющаяся снижением временных и изменением частотных показателей ВСР, зависит от наличия гемодинамически значимых атеросклеротических стенозов в коронарном русле. Наличие у больного хотя бы одного такого стеноза ассоциировалось со снижением адаптационных возможностей вегетативной регуляции работы сердца при минимальных нагрузках и усугублялось при их дальнейшем прогрессировании.

В нашем исследовании назначение Адвокарда® во 2-й группе больных привело к существенному увеличению общей ВСР и достаточно быстрой нормализации симпато-вагального баланса. Так, уже на первой неделе приёма препарата у больных этой группы отмечалась тенденция к нормализации показателей ВСР. Подобный быстрый эффект, по-видимому, обусловлен наличием в составе Адвокарда® молсидомина, обладающего отчетливым антиангинальным действием. В то же время, отдалённые положительные изменения ВСР у этих больных были, вероятно, обусловлены эффектом фармакологического прекондиционированием, инициируемого аденозином, который также входит в состав Адвокарда®.

Установлено [10], что аденозин вырабатывается в повышенном количестве в условиях острой ишемии и реперфузии. Известно четыре подтипа рецепторов аденозина — A1, А2А, A2B и A3. В экспериментальных исследованиях было показано, что все четыре подтипа способствуют кардиопротекции, так как повышенная экспрессия каждого из них ассоциировалась с улучшением восстановления функций миокарда после острой ишемии. При активации рецепторов аденозина происходит запуск каскада ферментативных реакций, участие в котором принимают протеинкиназы и тирозинкиназы с последующей активацией белков-эффекторов. Заключительным этапом механизма действия аденозина является активация белков эффекторов митохондриальных и сарколеммальных КАТФ-каналов. Следствием такой активации являются открытие КАТФ-каналов сарколеммы и митохондрий клеток миокарда с блокированием полупроницаемых пор митохондриальной мембраны. Данный процесс также предотвращает чрезмерное образование активных форм кислорода и препятствует перекисному окислению липидов, что приводит к оптимизации метаболизма жирных кислот и стабилизации мембран кардиомиоцитов [10].

Клинически данный эффект аденозина проявляются повышенной устойчивостью проводящей системы сердца и его сократительного аппарата к оксидативному стрессу, гомогенизацией электрической структуры миокарда и подавлением аритмогенеза, сопровождающего периоды острой ишемии.

В пользу полученных нами результатов свидетельствуют данные исследования [11], в котором путём создания коротких эпизодов аноксии (пережатие аорты) во время аортокоронарного шунтирования, инициировали феномен ишемического прекондиционирования. В ходе этого исследования было установлено, что в группе пациентов, которым проводилось пережатие аорты, показатели ВСР были существенно выше, чем в группе контроля.

Выводы.

 

  • У пациентов со стенокардией напряжения наблюдается снижение ВСР, уменьшение парасимпатической и увеличение симпатической активности вегетативной нервной системы.
  • Адвокард® способствует существенному увеличению ВСР и нормализации симпато-вагального баланса миокарда.

 

 

 

Список использованной литературы:

  1. Judith A Skala et al. Coronary Heart Disease and Depression: A Review of Recent Mechanistic Research // Can J Psychiatry. – 2006. — Vol. 51. — P. 738 — 745
  2. Heart rate Variability. Standarts of measurement, physiological interpretation and clinical use // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 1043-1065
  3. Жемайтите Д. Клинико-физиологическое значение анализа вариабельности сердечного ритма у больных хронической формой ишемической болезни сердца// Вариабельность сердечного ритма в клинической практике. — 1998г. — Стр. 1 – 29
  4. Iliodromitis E.K., Cokkinos P., Zoga A. et al. Oral nicorandil recaptures the waned protection from preconditioning in vivo // Br J Pharmacol. — 2003. — Vol. 138. — P. 1101 — 1106.
  5. Mahaffey K.W., Puma J.A., Barbagelata A. et al. For the AMISTAD Investigators: Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction // J Am Coll — 1999. — Vol. 34. — P. 1711 — 1720.
  6. Smul T.M., Redel A., Stumpner J. et al. Time course of desflurane-induced preconditioning in rabbits // J Cardiothorac VascAnesth. — 2010. — Vol. 24. — P. 91 — 98.
  7. A V Ghuran, A J Camm. Ischaemic heart disease presenting as arrhythmias // Br Med Bull . — 2001. – Vol. 59 (1) . – P. 193 — 210.
  8. В.А. Куватов, В.А. Миронов, М.В. Бавыкин, Т.Ф. Миронова. Вариабельность сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца при аортокоронарном шунтировании // Вестник удмуртского университета. Биология. — 2012г. — Вып. 2. — Стр. 68 — 78
  9. Киселёва А.Р., Посненкова О.М. Динамические оценки спектра вариабельности сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца с гемодинамически значимыми коронарными стенозами // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. Внутренние болезни. — 2011. — Том 1(1) . — Стр. 27 – 31
  10. Ватутин Н.Т., Колесников В.С. Влияние препарата Адвокард на течение острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST // Ліки України. – 2013. — №9-10. – Стр. 67 – 69
  11. Zhong-Kai Wu et al. Nonlinear heart rate variability in CABG patients and the preconditioning effect // Eur J Cardio-thoracic surgery.- 2005. – Vol. 28. – P. 109 — 113