АКТИВАТОРЫ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ МИОКАРДА – НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИБС?
В последние годы в рекомендации Рабочей группы Европейского общества кардиологов по ведению больных стабильной стенокардией (2006) в качестве базисной терапии введен класс активаторов калиевых каналов. Именно группа активаторов калиевых каналов стала объектом всестороннего изучения, поскольку представляет интерес в связи с возможностью терапевтического влияния на процессы, направленные на формирование особого состояния миокарда — прекондиционирования.
Развитие прекондиционирования миокарда приводит к значительному ограничению зоны инфаркта, уменьшению ультраструктурных повреждений, снижению частоты развития аритмий. Процесс прекондиционирования протекает в 2 стадии: ранняя (во время которой запускается каскадный медиаторный механизм, приводя к развитию ишемического прекондиционирования) и поздняя — «второе окно защиты» — повышает толерантность в отношении летальной ишемии миокарда через 24 ч. длительностью до 72 ч. В механизмах отдаленного прекондиционирования первостепенное значение имеет активация А1-рецептора аденозина, модулирующее влияние системы, генерирующей NO, и, связанной с этим, активации синтезов белков теплового шока (HSP — heat shock protein).
Оксид азота (NO) в развитии отдаленного (позднего) ишемического прекондиционирования выступает модулятором механизмов его развития. При этом различные изоформы NO-синтазы (NOS) имеют различное назначение: зависимая от кальция эндотелиальная (eNOS), инициирует ишемическое прекондиционирование в ранней фазе, и независимая от кальция индуцибельная (iNOS), генерирующая NO определяет развитие защиты миокарда против ишемии во второй день.
С прикладной точки зрения важно, что многие фармакологические агенты (модуляторы NO, агонисты рецепторов аденозина, агонисты опиоидных рецепторов), как и ишемия, вызывают позднюю фазу ИП.
В исследовании показано, что дробное повторное внутривенное введение аденозина «вводит» миокард в состояние резистентности к ишемии, сравнимое по эффективности с действием второго защитного окна и длящееся несколько недель.
Эти данные подтверждаются с позиций «доказательной медицины». В клинических трайлах AMISTAD I (1999) и AMISTAD II (2005) аденозин в достаточной дозе на 57% уменьшал размер инфаркта у больных с передним инфарктом миокарда. Кроме того, аденозин показал себя перспективным как дополнение к кардиоплегии.
Недостатком естественного активатора А1-рецепторов аденозина, следует считать неудобство применения, связанное с необходимостью внутривенного введения через инфузомат под тщательным контролем показателей гемодинамики, а также быстрой деградацией препарата в кровеносном русле. Поэтому, перспективным направлением является создание веществ, подобных аденозину, но имеющих благоприятный фармакокинетический профиль. Именно такой является субстанция магладена — аденозин-трифосфато-Мд(11)-глюконат, входящая в состав комбинированного препарата Адвокард® производства фармацевтической фирмы «ФарКоС» (Украина).
Терапевтическая активность Адвокарда® обусловлена активацией пуриновых (аденозиновых) рецепторов, стимуляцией АТФ-чувствительных калиевых каналов под воздействием магладена-аденозин-5′-трифосфатоглюконато-магния (II) тринатриевой соли. Это угнетает вхождение ионов кальция в клетки, что проявляется антиишемическим, мембраностабилизирующим действием и антиаритмическим эффектом.
В состав Адвокарда® входит мол-сидомин, который выступает в роли модулятора (а не донатора) эффектов NО, связанных со стимуляцией процессов прекондиционирования активацией аденозиновых рецепторов магладеном. Таким образом, Адвокард® проявляет, в первую очередь, свойство цитопротектора, а уже, во-вторых, оказывает положительное влияние на показатели системной гемодинамики: стимуляция пуриновых рецепторов сопровождается дилатацией мелких артериол, а мол-сидомин расширяет вены среднего диаметра, поэтому такое потенциирование является гемодинамически выгодным для организма.
